骨髓增殖性肿瘤的信号改变
骨髓增殖性肿瘤(MPNs)的获得性表型驱动突变包括JAK2V617F,少部分为JAK212号外显子突变,以及MPL-促血小板生成素受体突变,少见的负调节蛋白CBL或LNK突变,还有最近发现的calreticulin突变.总的来说约90％的MPNs中可以见到这些突变.有趣的是,MPL和CALR突变特异性地在存在于原发性血小板增多症(ET)和骨髓纤维化(MF)中.这些疾病的特点是JAK2病理性地激活,通过STAT5持续地产生信号.在JAK2V617F引起的MPN表型中,STAT5是必须的,STAT1促进血小板增多,而STAT3限制血小板增多、促进炎症.磷脂酰肌醇-3”-激酶(PI3K)和MAP激酶通路也在MPMs中被病理性激活.散发的MPNs是克隆性的,胚系激活的JAK2突变已经被证明通过MPL和STAT1传递信号并引起多克隆的血小板增多.CALR突变的MPNs年龄更小并显示出比JAK2V617F阳性的MPNs更高的等位基因负担,提示在两者在干细胞上不同的效应.一部分MPNs有TET2、EZH2、DNMT3A或ASXL1等MDS和急性白血病中常有的基因突变.这些突变可能在疾病发生和发展中都起作用,而P53突变是继发的髓系肿瘤中最常见的突变.通过学习本文,你应该知道:大部分的MPNs由JAK2的病理性激活和JAK-STAT信号通路驱动,而MPN的发展需要STATS的持续激活;JAK2的ATP竞争性Ⅰ型抑制剂可以缓解骨髓纤维化的症状、缩小肿大的脾脏并对治疗耐受的PV有效.但要治愈疾病可能需要更特异的JAK2突变或通路抑制剂和靶向染色质调节机制的药物;表观遗传学调节基因TET2、EZH2、DNMT3A和ASXL1的功能缺失突变也见于MDS和AML中.这些突变在PV和ET中少见,而在PMF中常见,与优势克隆和进展有关,特别是多个突变共存时;MPNs进展为继发性急性白血病时最常见的基因突变是p53的双等位基因突变.
骨髓增殖性肿瘤 病理机制 基因突变 信号通路
S.N.Constantinescu W.Vainchenker 杨云帆
国内会议
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216-225
2015-06-11（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）