SD大鼠灌胃TNP00190天反复给药毒性试验
目的：TNP001是用于冠心病心绞痛的中药复方药物.本实验的目的是通过SD大鼠灌胃TNP001反复给药90天,观察SD大鼠可能出现的毒性反应性质和程度,毒性反应的发展和恢复情况;确定毒性剂量效应关系;确定毒性作用的靶器官及其损害的可逆性;确定无毒反应剂量,为临床安全用药的剂量设计和临床毒副反应监测提供参考资料. 方法：选用SD大鼠120只,设溶剂对照组和TNP001低剂量组(0.25g.kg-1)、中剂量组(0.75g.kg-1)、高剂量组(2.25g.kg-1),每组30只,雌雄各半.灌胃给药,每天给药1次,第1～90天为给药期,第91～119天为恢复期.给药体积1ml.100g-1.给药结束(D91)每组每性别剖杀10只动物,停药4周(D119)后,每组每性别剖杀5只动物.检测指标包括动物一般状况、体重、摄食量、血液常规、血清生化、尿指标和病理组织学检查等. 结果：1、一般生理指标观察各剂量组动物外观无异常,行为活动正常,粪便颜色、形状正常.试验期间雌鼠各给药组体重和对照组无明显差异,雄鼠低、中剂量组体重和溶剂对照组无明显差异,雄鼠高剂量组和溶剂对照组比较D8体重降低5.0％,D15-85降低幅度为2.5～5.2％,D92-113降低幅度为12.0～14.0％.试验期间摄食量未见与受试物明显相关的毒性反应.2、临床病理学检查结果血液学指标：给药结束及恢复期结束,和溶剂对照组比较,中、高剂量组雌鼠红细胞数降低,红细胞平均体积和平均血红蛋白含量增加,呈现明显的剂量效应关系.给药结束,雌鼠中、高剂量组红细胞数降低百分比分别为9.0％、13.2％,红细胞平均体积增加百分比分别为4.6％、7.9％,平均血红蛋白含量增加百分比分别为6.5％、8.8％.恢复期结束时均可恢复.各给药组骨髓细胞分类计数、血清生化、电解质、凝血及尿指标未见与受试物明显相关的毒性反应.3、组织病理学检查结果脏器重量及系数：给药结束时,和溶剂对照组比较,中、高剂量组大鼠脾脏重量及系数降低,雌鼠中、高剂量组脾脏重量分别降低13.5％、19.8％,脾脏系数分别降低9.8、13.7％,雄鼠中、高剂量组脾脏重量分别降低13.1％、20.6％,脾脏系数分别降低10.0％、20.0％,有一定的剂量效应关系,恢复期恢复正常.病理组织学检查：SD大鼠灌胃给予0.75、2.25g·kg-1剂量的TNP00190天,可引起动物肾脏轻微的肾小管内黄褐色色素沉着,雌性动物发生例数多于雄性(雌性1/10,3/10;雄性0/10,2/10).停药4周后,肾小管内黄褐色色素沉着消退. 结论：在本实验室条件下,SD大鼠灌胃给予0.25、0.75、2.25g·kg-1剂量的TNP00190天后,在0.75、2.25g·kg-1剂量下出现雌鼠红细胞系变化,停药4周后未恢复;在0.75、2.25g·kg-1剂量下,雌雄大鼠均可见脾脏重量及系数变化、肾脏轻微色素沉着,但这些变化并无功能改变,不判定为有明显毒理学意义的改变;本次试验无明显毒性反应剂量为0.75g·kg-1.
中药复方 灌胃给药 毒性反应 药物剂量
林小琪 张紫璇 王灵芝 李慧 崔艳君 张晶璇 魏金锋 王爱平 靳洪涛
北京协和建昊医药技术开发有限责任公司(中国医学科学院北京协和医学院新药安全评价研究中心)
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2015-04-24（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）