靶向类泛素系统在肿瘤防治中的作用与意义
泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-proteasome system,UPS)是介导细胞内蛋白降解的主要途径,影响细胞增殖、分化、凋亡和应激应答等广泛生物学行为.UPS功能失调可促进肿瘤发生、发展和转移,因此UPS已成为抗肿瘤药物开发的主要靶点之一.同时,UPS系统中,底物降解的特异性由E3泛素连接酶所决定,开发针对特定E3泛素连接酶的靶向抑制剂,阻断其介导的特定蛋白底物的降解,将增加药物选择性并降低药物潜在毒副作用,目前这已经成为UPS靶向药物开发的主要研究方向.多亚基SCF(skp1-cullin-F-box protein)E3泛素连接酶是针对泛素-蛋白酶体降解系统的新型抗肿瘤靶点.SCF(skp1-cullin-F-boxprotein)E3泛素连接酶是细胞内最大的多亚基泛素连接酶.其功能发挥除了需要相关组成亚基有效组合外,其活化还需要在其核心组成亚基Cullin上发生类泛素化(neddylation)修饰,阻断neddylation修饰可以灭活CRL/SCF泛素连接酶功能,这代表了一种新的靶向CRL/SCF抗肿瘤策略.最近,小分子化合物MLN4924作为SCF靶向新药被成功筛选.MLN4924可抑制SCF核心组成亚基Cullin蛋白的neddylation修饰,从而灭活SCF功能,导致其底物因降解受阻而发生积聚,最终抑制肿瘤细胞生长.MLN4924不仅具有显著的抗肿瘤效果,而且具有高度的安全性,目前已进入到I期临床试验,显示出了良好的开发前景.但是,类泛素化系统在肿瘤中的活化状况以及MLN4924灭活SCF泛素连接酶介导抗肿瘤应答的分子机制尚未阐明,这严重阻碍了MLN4924作为新型靶向药物的进一步开发.首先鉴定了neddylation系统在食管癌、肺癌等肿瘤中高度活化,并且与患者的5年生存期呈显著负相关,提示neddylation可以作为新型的针对食管癌和肺癌的抗肿瘤靶标,进而研究了阻断neddylation修饰通路在食管癌和肺癌中的抗肿瘤效果及分子机制.同时,由于MLN4924在发挥其抗肿瘤效应的过程中可以引起保护性自噬应答,研究发现使用临床经典的自噬抑制剂CQ可以显著增强MLN4924的抗肿瘤效应.这些研究工作将促进MLN4924作为靶点明确、机制清晰的抗肿瘤新药的开发进程,同时也为开发和评价其他针对SCF靶向新药提供借鉴意义.
恶性肿瘤 病理机制 靶向类泛素系统 E3泛素连接酶
陈平 胡涛 李沛 马扬程 高纯志 张奕琳 杨胜利 董子明 贾立军
郑州大学基础医学院,郑州,450001 复旦大学肿瘤医院肿瘤研究所,上海,200032
国内会议
成都
中文
384-386
2015-04-24（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）