肺癌恶性转化过程中表观遗传学异常改变及其临床诊断价值
本研究以煤焦沥青烟提取物(CTPE)为测试物,以B(a)P阳性对照组、DMSO阴性对照组、CTPE染毒组,结合体外构建的人支气管上皮细胞(BEAS-2B)恶性转化模型,观察其恶性转化过程中不同时期细胞表观遗传学的改变.DNMTs和HDAC1随传代次数增加,DNMT1在B(a)P组、CTPE组表达量逐渐升高,差异均有统计学意义(均P＜0.05).DNMT3a在B(a)P组和CTPE组表达量均逐渐增加(均P＜0.05).DNMT3b mRNA和蛋白在B(a)P组和CTPE组的表达量逐渐增加,B(a)P组差异有统计学意义(均P＜0.05),CTPE组mRNA无统计学意义(P＞0.05),蛋白差异有统计学意义(P＜0.001).HDAC1基因和蛋白随传代次数增加,HDAC1在B(a)P组和CTPE组表达量均逐渐增加,差异均有统计学意义(均P＜0.05),DMSO组表达量差异无统计学意义(P＞0.05).在此基础上,选择肺癌患者136例,肺良性疾病患者140例,正常人群145例为研究对象,收集其流行病学资料并采集血液做相应的处理.检测其血清中DNA甲基转移酶(DNMT)及HDAC1蛋白表达水平与外周血DNA抑癌基因甲基化水平及端粒相对长度.结果表明肺癌患者血清中DNMTs、HDAC1蛋白表达均高于对照组及肺良性疾病组,差异有统计学意义(P＜0.05),其表达水平与肺癌的组织学类型及临床分期无关(P＞0.05).端粒长度肺癌组短于肺良性组及正常人组(P＜0.001),且与性别、年龄和吸烟史之间有关(P＜0.001),随年龄增加缩短(P＜0.001).肺癌组MGMT、RASSF1A、FHIT基因启动子甲基化率均高于肺良性组和对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05).将DNMTs、HDAC1、相关基因启动子甲基化水平及端粒相对长度等变量纳入模型,应用Logistic回归分析、决策树、人工神经网络和支持向量机等数据挖掘技术,对101例(Ⅰ期+Ⅱ期)早期肺癌进行分析预测,其ROC曲线下面积分别为0.923、0.946、0.877和0.851.对101例(Ⅰ期+Ⅱ期)早期肺癌的预测准确率决策树高于支持向量机、Logistic回归和神经网络.该研究表明,支气管上皮细胞恶变过程中表观遗传学异常分子改变可作为肺癌早期诊断及危险度评价的有效生物标志;血清中DNMTs及HDAC1蛋白高表达和端粒长短及相关基因启动子异常甲基化在肺癌早期诊断中亦可作为有效生物标志;应用数据挖掘技术,构建早期肺癌智能预测模型,作为早期肺癌诊断的优选方法,为高危人群的筛查和临床肺癌早期辅助诊断提供依据.
肺癌 恶性转化 表观遗传学 早期诊断 危险度评价 临床价值
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郑州大学公共卫生学院 郑州 450001
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387-388
2015-04-24（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）