肿瘤黏蛋白在小鼠Trousseau综合征模型中触发血小板与中性粒细胞的相互活化
Trousseau综合征是黏液腺癌患者并发的游走性的多发性血栓.临床上肝素可以防止Trousseau综合征的复发性血栓,而华法令无治疗效果.静脉注入肿瘤黏蛋白可致小鼠体内形成血小板富集型血栓.肿瘤黏蛋白引起的血栓形成需要P-选择素与L-选择素,但不需要凝血酶.肝素可抑制肿瘤黏蛋白与P-选择素和L-选择素的结合以及肿瘤黏蛋白引起的血栓形成.华法令抑制液相凝血活化,而对选择素无作用.通过肿瘤黏蛋白引起血栓形成而建立了小鼠的Trousseau综合征模型,同时这个模型可以解释为什么肿瘤患者的血栓形成对华法令治疗不敏感.本研究发现肿瘤黏蛋白不能活化PSGL-1缺失型小鼠血液中的血小板,也不能在这些小鼠体能诱导血栓形成.将肿瘤黏蛋白经静脉注入内皮细胞P-选择素缺失的小鼠可诱导血栓形成,但在血小板P-选择素缺失的小鼠体内肿瘤黏蛋白不能引起血栓形成.肿瘤黏蛋白不能活化Ca thepsin G缺失型小鼠血液中的血小板,也不能在Cathepsin G缺失的小鼠体内引起血栓形成.而且肿瘤黏蛋白不能活化蛋白酶活化的受体4(PAR4)缺失型小鼠血液中的血小板,这说明Cathepsin G可能通过作用于PAR4而活化血小板.只有当反应体系中存在血小板时,肿瘤黏蛋白才可以诱导中性粒细胞释放Ca thepsin G.通过使用基因敲除小鼠或阻断性抗体,发现肿瘤黏蛋白需要中性粒细胞上的L-选择素和PSGL-1,血小板上的P-选择素以及两种细胞内的Src激酶来诱导Cathepsin G释放.因此,肿瘤黏蛋白通过中性粒细胞与血小板的黏附介导两类细胞之间发生双向的信号传导从而引起血栓形成.
多发性血栓 肿瘤黏蛋白 血小板 中性粒细胞 活化机理
Rodger P.McEver
美国俄克拉荷马医学研究中心心血管生物学系
国内会议
2013年中国工程科技论坛(第169场)——血栓与血管生物学前沿
苏州
中文
24-35
2013-10-01（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）