表观遗传学调控下DACH1的表达沉默通过激活TGF-b信号通路促进胃癌的侵袭转移
目的：胃癌是全球最常见恶性肿瘤之一,在男性患者中位居第四,在女性患者中位居第五.之前的研究表明DACH1在肝癌和结直肠癌中存在频繁甲基化.本研究旨在探索DACH1在胃癌中的功能及其调控机制. 方法：研究中用到了8株胃癌细胞系,8例正常胃黏膜组织,98例的胃癌标本组织和50例癌旁组织.本研究应用到的技术方法包括甲基化特异性PCR(MSP),western blot,克隆形成实验,transwell实验,裸鼠成瘤实验等. 结果：胃癌细胞中DACH1的表达缺失与启动子区甲基化密切相关,去甲基化药物5-Aza-2”-deoxyazacytidine可诱导胃癌细胞中DACH1的表达恢复.DACH1甲基化存在于63.3％(62/98)的胃癌组织和38％(19/50)的癌旁组织中,而正常胃黏膜组织中均为非甲基化.DACH1甲基化与表达降低(P＜0.01)、肿瘤分级(stageⅢ/Ⅳ)(P＜0.01)和淋巴结转移相关(P＜0.05).DACH1的表达恢复可以通过阻断TGF-β信号通路抑制胃癌细胞上皮间质转化(EMT)和侵袭转移能力,通过诱导G2/M期阻滞抑制胃癌细胞的增殖.裸鼠体内成瘤实验证实DACH1表达恢复组瘤体大小明显受抑;裸鼠成瘤组织免疫组化结果进一步验证了DACH1对于EMT的抑制作用.DACH1的表达恢复可以增加胃癌细胞对多西他赛(docetaxel)的药物敏感性. 结论：DACH1在胃癌中存在频繁甲基化,DACH1的表达受启动子区甲基化的调控.DACH1在体内体外实验中通过抑制TGF-β信号通路抑制胃癌的增殖、侵袭和转移能力,抑制上皮间质转化(EMT).表观遗传学调控下的DACH1的表达沉默可能促使胃癌细胞对于多西他赛耐药.
胃癌 DACH1基因 转化生长因子-b 细胞侵袭 细胞转移 表观遗传学
闫文姬 吴孔明 杨云生 郭明洲
解放军总医院;解放军医学院 同济医学院
国内会议
第八届中国肿瘤内科大会、第三届中国肿瘤医师大会暨中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会2014年学术年会
北京
中文
514-514
2014-07-02（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）