新一代蛋白酶体抑制剂BSc2118在多发性骨髓瘤的作用及其机制的研究
目的：与德国柏林大学Charite医学院合作,对其研制的新一代选择性小分子蛋白酶体抑制剂BSc2118抗肿瘤活性及其机制进行深入研究. 方法：采用cck8及流式细胞术检测BSc2118对初治、复发的原代多发性骨髓瘤(MM)细胞及细胞系MM1S和MM1R的存活、细胞周期及凋亡的影响;实时荧光定量PCR和Western-blot检测BSc2118处理的MM细胞周期、凋亡、自噬、上皮间质转化(EMT)及血管新生关键调节因子mRNA及蛋白水平的表达;检测BSc2118对肿瘤坏死因子(TNF)α和缺氧诱导剂氯化钴(Coc12)刺激后MM细胞和/或脐静脉内皮细胞(HUVECs)细胞HIF-1α、HIF-1β及VE-钙粘素的表达的影响. 结果：BSc2118选择性作用于糜蛋白酶,对不同遗传背景的MM细胞系和原代细胞均具有明显的杀伤活性,特别是硼替佐米耐药的MM原代细胞作用明显;BSc2118通过使MM细胞阻滞在G2/M期、活化凋亡相关蛋白caspase3、caspase8、caspase9,上调周期负向调控蛋白p21、抑制细胞自噬基因beclin-1、atg3、atg12、lc3b促进细胞凋亡;并通过提高E-钙粘素、降低N-钙粘素而抑制MM细胞的EMT;通过降低TNFα诱导的HIF-1β上调阻断HIF信号通路的转录激活;此外,BSc2118还通过抑制MM细胞系和MM患者骨髓基质细胞IL-6、VEGF及bFGF,及HUVECs的HIF-1α和VE-钙粘素抑制血管新生. 结论：BSc2118通过多靶点作用于骨髓微环境产生肿瘤杀伤活性、抑制基质细胞支持作用及内皮血管新生,特别对耐药细胞作用明显,有望成为克服硼替佐米耐药的新一代蛋白酶体抑制剂.
多发性骨髓瘤 蛋白酶体抑制剂 药理作用
靳凤艳 藏美蓉 刘兰婷 李新 李薇 崔久嵬 周文 ulrike kuchelkorn 邱录贵
吉林大学第一医院肿瘤中心 中国医学科学院血液病研究所血液病医院 首都医科大学附属北京朝阳医院 中南大学湘雅医学院肿瘤研究所 德国柏林大学charite医学院
国内会议
第八届中国肿瘤内科大会、第三届中国肿瘤医师大会暨中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会2014年学术年会
北京
中文
615-615
2014-07-02（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）