IL-12在自然杀伤细胞的自调控机制
白介素-12(IL-12)是人和哺乳类动物体内一多功能的细胞因子,在调控激活Th1细胞介导的免疫反应和炎症性疾病中发挥着重要作用.病原微生物感染机体后激活吞噬类细胞产生IL-12,IL-12进一步诱导T细胞和NK细胞产生IFN-γ,IFN-γ可进一步刺激吞噬细胞产生IL-12,从而在感染早期形成一正反馈放大信号,诱导Th1细胞介导的细胞免疫和激活NK细胞的杀伤活性,以抑制微生物的感染.但是，此正反馈信号的过度激活则可引起免疫病理损伤。IL-12信号自调控在这一过程中发挥着重要的调控作用，但是相应的分子机制还有待进一步的完善。本研究检测了持续的IL-12刺激对人外周血NK细胞的作用及相应的分子机制。研究结果显示，IL-12刺激早期可通过激活JAK/STAT4信号途径促进IFN-γ的产生和增强NK细胞的杀伤活性，随着刺激时间的延长，IL-12可通过上调靶向于STAT4（IL-12信号通路关键信号分子）的miR-132、miR-212和miR-200a的表达．miR-132、miR-212和miR-200a特异性的靶向STAT4mRNA的3’-UTR，并且受IL-12调控，可反馈性负调控STAT4分子表达，进而降低STAT4的表达，使JAK/STAT4信号通路受阻，反应性降低，从而使IL-12刺激IFN-γ产生的能力减弱，再随着刺激时间的延长，IL-12信号途径的长期激活使ROS，过度累积，从而损害线粒体的完整性，激活线粒体介导的凋亡通路，诱导NK细胞凋亡，最终使IL-12激活NK细胞产生的所有效应终止。进一步的研究显示，miR-132、miR-212和miR-200a高表达可模拟持续的IL-12刺激诱导NK细胞对进一步IL-12刺激的低反应性，而miR-132、miR-212和miR-200a抑制物则可逆转持续的IL-12刺激诱导的NK细胞低反应性。此研究结果揭示了IL-12信号通路在NK细胞的自调控机制，丰富了炎症晚期机体免疫系统限制过度炎症反应发生的分子机制，同时也在细胞水平阐明了IL-12在临床应用中出现低反应性的分子机制，为IL-12进一步在临床抗感染和抗肿瘤中的应用提供了理论指导。
自然杀伤细胞 白介素-12 自调控机制
黄勇 童德文
西北农林科技大学,动物医学院,陕西,杨凌,712100
国内会议
2012年中国畜牧兽医学会兽医病理学分会暨中国病理生理学会动物病理生理专业委员会学术研讨会
北京
中文
134-134
2012-07-01（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）