酪氨酸激酶抑制剂CT-01小鼠灌胃一般药理学研究
目的:酪氨酸激酶抑制剂CT-01可剂量依赖性地抑制人非小细胞肺癌裸鼠皮下移植瘤的生长.本研究观察ICR小鼠单次灌胃给予供试品后其自发活动、机体协调能力的变化和有无与镇静药物的协同/拮抗作用,确定可能关系到人安全性的非期望药理作用,评价毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理生理作用,研究所观察到的和/或推测的不良反应机制. 方法:选取体重相近并能在转棒仪上停留3min的动物40只，用于机体协调能力试验;选取自发活动次数相近的动物40只，用于自发活动试验;选取体重相近的动物40只，用于与戊巴比妥钠盐的协同/拮抗作用试验。各试验均随机分为4组，分别灌胃给予0,6.25,37.5和225mg/kg剂量的供试品。观察给药后动物的机体协调能力、自发活动的变化和有无与戊巴比妥钠盐的协同/拮抗作用。 结果:高剂量组在给药后30min和2h时分别有2只雌雄动物出现落棒情况;与溶媒对照组相比，高剂量组雌雄动物自发活动次数分别在给药后30min至4h和2h时明显偏低(P<0.05或P<0.01)，对雌雄动物最大抑制率分别为72％和52%，雌雄动物分别于给药后6h和4h时出现恢复性增高，但直至给药后24h时仍低于溶媒对照组:与溶媒对照组相比，高剂量组雌雄动物入睡潜伏时间均明显缩短，睡眠持续时间均明显延长(P<0.05或P<0.01)，对雌雄动物入睡潜伏时间缩短率分别为27%和24%;对雌雄动物睡眠持续时间延长率分别为205%和182%;低和中剂量组雌雄动物在给药后各检测时间点均未出现落棒现象，自发活动次数与溶媒对照组相差无几(P>0.05)，入睡潜伏时间和睡眠持续时间与溶媒对照组相比均未见统计学差异(P>0.05). 结论:供试品在37.5和225mg/kg剂量时对ICR小鼠中枢神经系统无明显影响，225mg/kg剂量时可能会通过抑制神经元和胶质细胞的ALK，或抑制al肾上腺素受体和5-羟色胺受体途径，对雌雄动物中枢神经系统均可造成明显抑制作用，如降低动物自发活动次数，使个别动物出现协调能力降低现象，并与戊巴比妥钠盐存在协同作用，该抑制作用对雌性动物略强于雄性动物，可持续较长时间，但最严重的抑制作用出现于给药后4h左右。
安全药理学 酪氨酸激酶抑制剂 药物剂量 中枢神经系统
王永 王蓉 严大为 王琴霞 桂博 周莉 孙祖越
上海市计划生育科学研究所药理毒理学研究室 中国生育调节药物毒理学检测中心 上海市徐汇区斜土路2140号,上海200032
国内会议
中国药理学会安全药理学专业委员会成立大会暨第四届安全药理学国际学术研讨会
广州
中文
46-47
2015-05-06（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）