DT1485对清醒食蟹猴心血管系统和呼吸系统的影响
目的：DT1485是鬼臼毒素衍生物,可抑制多种肿瘤细胞增殖,本试验目的在于结合体外离子通道抑制试验、离体浦肯野纤维动作电位时程和离体心脏心电图以及体内试验评价供试品对食蟹猴心血管系统和呼吸系统的影响,为DT1485临床试验提供参考. 方法:6只清醒食蟹猴，雌雄各半，采用拉丁方设计给药。并设计合理是的对照实验进行研究。 结果：与自身给药前相比，仅3 mg/kg组16.8μM)药后30 min, 1h和2h可见心率降低，降幅分别为14.9％,24.1%, 23.2%对应的QT间期分别延长9.6%,17.2%和18.9%，QTcf在药后1h,2h,4h分别延长约6.8%,8.7%和9.1;其中♂1301和♂1302给药10 min心率降低约36.6%和31.7%，QTcf分别延长8.1%和10.5%。②膜片钳实验结果显示DT1485阻断hERG钾离子通道较明显并呈浓度依赖性，其ICso为6.52μM(n=6);但是在0.3至30μM对心脏上另外一个重要钾离子通道Kv1.5无明显作用。 结论：综上所述，通过体外、离体和清醒食蟹猴遥测系统组合试验，认为DT1485可阻断心脏hERG钾离子通道并引起动作电位时程延长，导致心率减慢、心电图QTc延长以及潜在的室性心律失常，提请临床关注DT1485可能在超过10 wM血药浓度时有较高的心脏安全风险。
鬼臼毒素衍生物 实验药理学 心血管系统 呼吸系统
李凯 朱星熠 张之灏 张雪峰
江苏鼎泰药物研究有限公司,江苏南京211800 科瑞斯生物,江苏南通226133
国内会议
中国药理学会安全药理学专业委员会成立大会暨第四届安全药理学国际学术研讨会
广州
中文
93-95
2015-05-06（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）