阿尔茨海默病中NGF逆向运输异常机制的研究
目的：研究阿尔茨海默病AD患者脑内淀粉样前体蛋白切割异常以及唐氏综合症(DS)患者脑内淀粉样前体蛋白(APP)异常增多所导致神经生长因子(NGF)逆向运输异常的机制. 方法：利用唐氏综合症动物模型Ts65Dn转基因鼠模型、PC12M细胞系以及大鼠原代BFCNs培养进行APP对内体功能影响的研究,在过表达APP及其不同代谢片段的PC12M中观察NGF诱导的细胞分化及神经突生长,并利用量子点荧光标记单分子生物素化NGF,用活细胞影像技术动态追踪NGF信号在大鼠原代BFCNs轴突中的逆向运输. 结果：在DS小鼠模型-Ts65Dn的基底前脑组织培养的原代BFCNs内，Rab5阳性早期内体的数量及体积均明显增加。为进一步了解过多的APP和/或其C末端片段(CTFs)是如何在细胞及分子水平上导致Rab5的异常，检测了不同结构的APP及其CTFs对早期内体的影响。发现无论是PC12M细胞还是大鼠原代BFCNs，当细胞过度表达野生型全长APP, APP突变体或者APPβ-CTF,均可导致Rab5的活性增加以及早期内体的异常增大，这一改变致使PC12M细胞在使用神经生长因子刺激后，细胞分化受到影响，同时，发现在过度表达APPβ-CTF的原代BFCNs中，NGF信号的逆向轴突运输受损，神经元胞体萎缩。进一步研究，在应用了Rab5显性负性突变体-Rab5s34N后，NGF信号在这些过度表达APP或其β-CTF的细胞中传导异常被显著改善。 结论：实验结果提供了强有力的证据证实，细胞内过多的APP及其β-CTF导致了Rab5的异常激活和早期内体体积的异常增加，从而影响NGF信号在细胞内的转导和运输，导致BFCNs的变性及萎缩。
阿尔茨海默病 神经生长因子 逆向运输异常 淀粉样前体蛋白
丁健青 武成彪 徐玮
上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科,中国上海200025 加州大学圣地亚哥分校神经科学系,美国加利福尼亚州CA92093
国内会议
第五届中国衰老与抗衰老学术大会暨第四届全国老年基础与转化医学论坛
深圳
中文
25-25
2015-04-01（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）