11β-羟基类固醇脱氢酶I型在睾丸间质细胞老化过程中的变化及靶向治疗
目的：糖皮质激素抑制睾酮合成可能是睾丸间质细胞的老化机制之一.11β-羟基类固醇脱氢酶Ⅰ型(11βhydroxysteroid dehydrogenase Ⅰ,11β-HSD1)是糖皮质激素在局部组织代谢的关键酶,控制局部组织中糖皮质激素的浓度.11β-HSD1氧化酶灭活糖皮质激素,而11β-HSD1还原酶激活糖皮质激素.但11β-HSD1在睾丸间质细胞的老化过程中催化方向尚不清楚.在本次研究中,探索了11β-HSD1在睾丸间质细胞的老化过程中的变化及开发作为靶点的治疗药物. 方法：选用雄性Brown Norway年轻(6个月龄)和老年(24个月龄)大鼠，分离睾丸间质细胞，以同位素标记底物皮质酮和11-去氢皮质酮分别测定11β-HSD1氧化酶和还原酶的活性。用qPCR测定间质细胞中11β-HSD1基因(Hsdllbl)的表达。以间质细胞为11β-HSD1源筛选能够改变11β-HSD1方向的药物。 结果：11β-HSD1在年轻间质细胞中的催化方向以氧化酶为主，氧化酶胚原酶比率是1.530，而在老年的间质细胞中以还原酶为主，氧化酶胚原酶比率是0.654，这说明在老年间质细胞中糖皮质激素被激活从而抑制睾酮合成。qPCR分析显示Hsdllbl在年轻和老化间质细胞中无差异。用睾丸间质细胞对10种天然中药成分进行筛选测试，我们发现只有姜黄素具有增加间质细胞中11β-HSD1氧化酶并抑制11β-HSD1还原酶的药效，从而使老年间质细胞中11β-HSD1催化方向成为氧化方向。其增加11p-HSD1氧化酶的ECS。是2.82μM，抑制还原酶的ICS50是5.71μM。在10μM姜黄素作用下，老年间质细胞11β-HSD1氧化酶/还原酶比率由0.65升至4.0，从而增加糖皮质激素的灭活。用应激模型在体内来验证姜黄素的药理作用，应激增加糖皮质激素的水平从而抑制睾酮。口服姜黄素(50,100或200mg/kg)后，发现100和200mg/kg的姜黄素可拮抗糖皮质激素升高而逆转糖皮质激素造成的睾酮下降。 结论：老年的间质细胞的11β-HSD1方向以还原酶为主，造成局部细胞内糖皮质激素升高而抑制睾酮:姜黄素改变间质细胞11β-HSD1方向由还原酶为主转化为氧化酶为主，从而起到治疗作用。
11β-羟基类固醇脱氢酶Ⅰ型 睾丸间质细胞 老化过程 靶向治疗
李晓珩 毛百萍 连庆泉 葛仁山
温州医科大学附属第二医院,浙江温州,325027
国内会议
第五届中国衰老与抗衰老学术大会暨第四届全国老年基础与转化医学论坛
深圳
中文
63-63
2015-04-01（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）