Intermedin1-53通过激活AMPK抑制内质网应激减轻心肌肥厚
(0) 目的:Intermedin (IMD)是近年发现的降钙素基因相关肽家族新成员,具有调节心血管系统功能稳态的作用.本课题在腹主动脉缩窄导致高血压心肌肥厚模型上研究IMD1-53在心肌肥厚中的作用和机制. 方法:腹主动脉缩窄(abdominal aorta constriction,AAC)制备大鼠心肌肥厚模型,检测AAC后2、4、8周心脏中IMD及其受体mRNA及蛋白的表达变化;AAC术后24h皮下植入微量渗透泵,持续给予IMD1-53(100ng/kg/h)四周后,检测心重/体重比(HW/BW)、心功能、心肌病理结构和心肌细胞凋亡的改变,以及内质网应激(endoplasmic reyiculum stress,ERS)相关分子的表达变化;在血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,Ang Ⅱ)诱导的乳鼠心肌细胞肥大模型上,探讨IMD1-53对ERS的直接效应及其可能的机制. 结果:AAC术后四周，与对照组相比，AAC组大鼠HWBW增加26％ (P＜0.01)，血流动力学指标血压、左室收缩压( LVSP)、左心室舒张压最大变化速率(-LVdp/dtmax)、左心室收缩压最大变化速率(+LVdp/dtrnax)显著增加(P<0.01)，超声心动显示左室缩短分数(%LVFS )、左室质量(LVMass )、舒张期左室后壁厚度(LVPWd)显著增加(P＜0.05 )，心肌细胞明显增大。心肌组织中IMD及其受体RAMP1, RAMP3mRNA表达较对照组显著上调(P＜0.05)。CRLR和RAMP2无显著变化;而IMD及其受体的蛋白表达均显著上调(P＜0.05)。外源性给予IMD1-53四周后，与AAC组相比，IMD处理组大鼠HWBW显著降低，血流动力学及超声心动图指标显著改善，心肌组织中ANP, BNP的mRNA表达显著降低(P＜0.05)，心肌细胞凋亡的数目明显减少。另外，IMD1-53显著抑制ERS相关分子的表达，促进单磷酸腺普激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)的磷酸化。同时在离体实验中，IMD1-53显著改善AngⅡ诱导的心肌细胞ERS及凋亡，IMD的心肌保护作用可被AMPK信号通路阻断剂compoundC所阻断。 结论:IMD1-53显著抑制心肌肥厚，其机制可能与IMD激活AMPK,抑制内质网应激反应所致的凋亡有关。
心肌肥厚 降钙素基因相关肽 蛋白激酶 内质网应激
陆薇薇 赵蕾 张金胜 侯跃龙 滕旭 唐朝枢 齐永芬
北京大学基础医学院生物活性小分子研究室,北京100191 北京大学基础医学院生物活性小分子研究室,北京100191;北京大学医学部分子心血管学教育部重点实验室,北京100191
国内会议
沈阳
中文
41-41
2013-09-23（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）