醛糖还原酶的异常激活对肝细胞癌的促进作用及其机制研究
目的:醛糖还原酶(AR)是多元醇糖代谢支路的第一和限速酶,在多种糖尿病并发症的发生发展中有重要贡献.然而,最近多个肝蛋白组学研究显示,AR是实验动物和临床肝癌组织中表达上调最显著的蛋白之一,提示AR可能参与了肝癌的发生发展.开展本项研究以探讨AR在肝癌发生发展过程中的作用及机制. 方法:在细胞模型中,分析了过表达或抑制AR对肝癌细胞增殖,迁移以及侵袭能力的影响;利用实时定量RT-PCR、Western Blot、Co-IP、GST-pull down、蛋白稳定性实验及免疫荧光共定位实验等研究了AR与Akt1之间的相互作用及对Akt-mTOR信号通路的影响.在实验动物体内,利用肝专一性AR过表达小鼠和AR敲除小鼠,分析了AR的过表达或缺失对二乙基亚硝胺(DEN)诱导的肝癌的影响和相关机制. 结果:AR可能可以通过与Akt1激酶的相互作用,影响肝细胞Akt-mTOR信号通路活性,进而影响肿瘤细胞的增殖、迁移以侵袭能力.更重要地,肝专一性AR过表达显著促进了小鼠DEN诱导的肝肿瘤的生长,而AR敲除小鼠肝癌的生长明显减弱. 结论:AR的异常激活可能是肝癌的一个重要诱因,而AR对肝癌促进作用至少有一部分是通过影响Akt-mTOR信号通路的活性而实现的.这些研究结果提示抑制AR可能是防治肝癌防治的一个有效的方法.
原发性肝癌 醛糖还原酶 异常激活 调节机制
赵家星 宋丹 王震 罗羽 杨云青
厦门大学应激细胞生物学国家重点实验室和生命科学学院生物医学科学系,福建厦门361005 第三军医大学护理学院,重庆400038 厦门大学应激细胞生物学国家重点实验室和生命科学学院生物医学科学系,福建厦门361005;福建省转基因与基因敲除小鼠培育与研究共用技术服务平台,福建厦门361005
国内会议
福州
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7-15
2014-11-26（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）