EGCG结构修饰衍生物抗肝癌及对蒽环类药物增效减毒作用的研究
EGCG可通过HIF-1α抑制肝癌细胞和新生血管生长，抑制蕙环类抗生素代谢，达到增敏减毒和逆转化疗药耐药等，但由于EGCG性质不稳定，脂溶性差，生物利用度低，体内代谢快，维持时间短，作用强度有待提高。为此本研究以EGCG为先导化合物，对其进行结构修饰优化并探讨其修饰物对HIF-1α介导的抗肝癌作用。研究结果表明:1,EGCG乙基化衍生物YS和Y6体外抑制人肝癌细胞SMMC-7721和HepG2生长强于EGCG;2,EGCG结构修饰衍生物AcEGCG和Y6均能抑制血管生成，其中AcEGCG和Y6在体外抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖的抑制作用比EGCG强，对鸡胚新生血管生成抑制作用与EGCG无显著差异。3,EGCG乙基化衍生物Y6能够增效柔红霉素(DNR)对肝癌细胞增殖的抑制作用，提高DNR对肝癌细胞凋亡的诱导率，并且效果优于母体化合物EGCG。其乙基化衍生物Y6,AcEGCG和EGCG可不同程度地对抗DOX所致斑马鱼的心脏毒性，改善心脏形态、增加心脏搏出量，其中以EGCG乙基化衍生物Y6的减毒作用最强;AcEGCG和EGCG可以改善DNR所致心脏毒性小鼠的一般生长状况，不同程度降低小鼠心律失常发生率;抑制血清心肌酶ALT,AST,CK,CK-MB,LDH和α-HBDH活性，降低血清TNT-Hs水平，提高血清和心肌SOD活性，降低MDA含量。4、可抑制肝癌细胞在缺氧环境下HIF-lα,VEGF和CBR1表达，EGCG乙基化衍生物Y6及AcEGCG显著下调SMMC-7721肝癌细胞的HIF-lα, VEGF和CBR1蛋白表达，但低剂量对CBR1蛋白表达抑制作用不明显:对HepG2肝癌细胞的HIF-1 α和VEGF蛋白表达也有抑制作用，但对CBR1蛋白表达无显著影响;采用计算机软件对EGCG结构修饰衍生物进行分子对接及ADME性质预测，分子对接结果显示，对于靶蛋白HIF-1α和VEGFR，化合物的亲和力依次为Y6>Y5>AcEGCG>EGCG，对于靶蛋白CBR1，亲和力依次为Y6>Y5>EGCG>AcEGCG。5、ADME性质预测结果显示，亲脂性由大到小依次为Y6>Y5>AcEGCG>EGCG。可见衍生物与靶蛋白HIF-lα.VEGF和CBR1的亲和力比EGCG强，EGCG结构修饰衍生物的亲脂性大于EGCG。综上构效分析，EGCG的多个轻基被乙酞化和乙基化不仅亲脂性增大，同时对靶蛋白亲和力和抑制人肝癌细胞和血管生长及协同化疗药增敏减毒亦得到增强。
表没食子儿茶素没食子酸酯 结构修饰衍生物 抗肝癌作用 蒽环类药物 增效减毒机制
李丽 唐燕霞 梁钢 陈润丽 付丽香
广西医科大学药学院药理学教研室
国内会议
2014医学科学前沿暨第三届个体化治疗与抗肿瘤药物研究新趋向研讨会
深圳
中文
81-82
2014-10-18（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）