结核分枝杆菌细胞色素P450酶研究进展
结核病至今仍是一种常见传染病,目前全球约三分之一人口有结核菌感染。其中,中国和印度的结核病发病人数约占全球结核病病例的40％。近些年来,世界范围内,耐多药和泛耐药结核病发病人数不断增加。而当前临床使用的一线抗结核药物品种有限,疗程漫长,药物靶标单一。同时,新型抗结核药物发展缓慢,多数仍局限于传统药物的结构优化和联合用药。因此,具有全新作用机制的抗结核药物有待进一步加强,其中,寻找新型抗结核药物靶标是关键策略之一。结核分枝杆菌H37Rv的全基因组测序的完成,标志着结核菌研究从此进入功能基因组时代。基因组对比分析发现,全长4.4Mbp的结核菌染色体DNA中存在多达20种细胞色素P450的编码基因。基因组中高密度的P450基因分布,表明其在结核菌生长代谢中具有很重要的地位。研究发现,结核分枝杆菌P450超家族酶系在结核菌脂质代谢与合成、胆固醇利用、呼吸链电子传递等方面均扮演十分重要的角色。其中,CYP121和CYP128为菌体生存必需;CYP125、CYP142参与代谢、利用宿主胆固醇,为结核菌感染必需;CYP51有原核生物甾醇脱甲基化活性;CYP124是甲基脂肪酸类羟化酶,参与结核菌细胞壁脂质生物合成。目前还有十种CYP450亚型的功能还处于未知阶段,有待进一步的探索。在这20种结核分枝杆菌CYP450中,已有6种亚型的蛋白质晶体结构得到阐明,这为进一步探索其功能及作用机制,寻找潜在的抑制剂提供了结构基础。加之,结核分枝杆菌P450与真核细胞P450有较大差别,且各亚型间同源性较低,为特异性筛选抑制剂提供了基础。研究发现,唑类抗真菌药对已研究的结核分枝杆菌CYP450亚型都具有较高的亲和力,唑类抗真菌药在体内、外研究中对活跃、潜伏期的结核分枝杆菌均有抑制作用。以CYP121、CYP51为靶,筛选得到的唑类小分子化合物,也为新型抗结核药物的发现带来了希望。
抗结核药物 结核分枝杆菌 色素酶
卢芸 游雪甫 杨信怡
中国医学科学院医药生物技术研究所 北京100050
国内会议
成都
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478-484
2013-10-01（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）