轻度炎症对异烟肼肝脏毒性的影响
目的：异烟肼是临床使用的一线抗结核药物,但具有较明显的特异质肝毒性.研究表明药物的肝毒性常与机体的炎症应激反应有关.细菌内毒素即脂多糖是一种致炎原,在大鼠体内大剂量会引起肝坏死,但小剂量时可能会因其引发的炎症而影响其它肝毒性药物的反应.本研究旨在探讨炎症反应在异烟肼的特异质肝毒性发生过程中的作用.方法：首先大鼠尾静脉注射脂多糖(1.0mg/kg),造成炎症状态,2 小时后灌胃给药异烟肼(400mg/kg),22 小时后处死,取血,取肝.进行血液生化学、肝脏病理等常规肝损项目的测定,检测其肝脏损伤程度.结果：脂多糖和异烟肼合用增加了异烟肼的肝毒性,主要表现在合用组大鼠血清TNF-α表达增强,胆管损伤相关的血生化指标显著性升高,病理检查显示较严重枯否细胞增加、胆管损伤和脂肪变性等病变,溶剂对照组及两单用药组未出现严重病变.在分子水平,合用组大鼠与胆汁酸外排相关的Bsep、Mrp2 在基因水平和蛋白水平均显著降低,Mrp3 代偿性升高,调控相关蛋白的核受体基因Fxr 的显著下降.结论：低剂量的脂多糖与异烟肼合用增加了异烟肼的肝脏毒性,毒性主要表现为胆管损伤,其作用机制与合用后的药物作用降低了胆汁外排泵的蛋白表达,影响了胆汁酸外排,造成胆汁淤积有关.
特异质肝损伤 异烟肼 脂多糖 肝脏毒性 胆汁淤积
苏怡菁 张云 陈蜜 江振洲 孙丽新 王涛 张陆勇
中国药科大学新药筛选中心,江苏省南京市童家巷24号,210009 中国药科大学新药筛选中心,江苏省南京市童家巷24号,210009;山东省科学院生物研究所,山东省济南市科院路19号,250014 中国药科大学新药筛选中心,江苏省南京市童家巷24号,210009;药物质量与安全预警教育部重点实验室,江苏省南京市童家巷24号,210009 中国药科大学新药筛选中心,江苏省南京市童家巷24号,210009;江苏省药效研究与评价服务中心,江苏省南京市童家巷24号,210009
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2012-11-01（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）