食物蛋白稳定化难溶性药物纳米混悬液:制备和表征
文献报道表明约有40％的药物由于溶解度低被淘汰并且从未进入制剂研究阶段。纳米技术是促进难容药物的非常有效的手段，近年来引起了全世界科学家极大的关注。纳米结晶技术是仅次于脂质体，最容易产业化的纳米技术。脂质体从出现到产业化的时间是大概25 年，而纳米结晶从概念提出到实现产业化利用了不到10 年的时间。目前市场上纳米结晶的产品超过5 个以上，如Emend 等。纳米结晶技术是目前为止改善二类药物溶出和提高其生物利用度最为有效、载药量最高和最易于产业化的纳米技术之一。但是该技术存在着自身的缺点或问题，如很难或无法实现靶向给药；注射给药后药物结晶在体循环过程会被溶解掉；可选的稳定剂除了如PVP, HPMC, EPC, 吐温，Poloxamer, TPS 等以外，其他的选择是很有限的。<br> 目的：鉴于以上这些问题，我们利用食物蛋白（豆蛋白、乳清蛋白和beta-乳球蛋白）替代传统的稳定剂，制备食物蛋白稳定化的难溶性药物纳米结晶。<br> 方法：我们采用了超声共沉淀-高压均质的方法制备吲哚美辛（IND）纳米结晶。食物蛋白经过高温变性后，加入IND 丙酮溶液，500W 超声15min 后，500bar 均质5 次。体外溶出检验纳米结晶的溶出速度，同时我们利用光散射技术、TEM、 SEM 对纳米结晶进行表征；采用DSC 和PXRD 对药物结晶进行物相鉴别。<br> 结果：经过高温变性后的蛋白对纳米结晶的稳定化作用明显强于未经过变性处理的蛋白；豆蛋白、乳清蛋白和beta-乳球蛋白稳定化的纳米结晶粒径分别为250， 200 和400nm。其中乳清蛋白和beta-乳球蛋白稳定化作用强于豆蛋白，前两者的纳米混悬液的浓度能达到约10-15mg/ml；通过TEM 和SEM 分析发现，药物结晶为针状或长条状； DSC 和PXRD 表明药物以无定形形式存在；和原料药相比，纳米结晶的溶出速度明显加快。<br> 结论：食物蛋白如豆蛋白、乳清蛋白和beta-乳球蛋白可以稳定化难溶药物纳米结晶，同时具备稳定性理想，载药高的特点；可以改善药物的溶出；蛋白中存在大量的氨基和羧基，该纳米结晶可以很容易被其他功能团如靶基、功能化小分子等修饰，有望实现纳米结晶靶向给药；再者也可以对其表面进行交联或固化，如将纳米硅沉淀于表面，解决射给药后药物结晶在体循环过程会被溶解掉的问题
食物蛋白 难溶性药物 纳米结晶 纳米混悬液 载药量 吲哚美辛
何伟 戚建平 卢懿 张兴旺 胡宏伟 廉如月 吴伟
复旦大学药学院,上海 201203
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2011-11-01（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）