新型糖肽类抗生素的合成途径及抗菌效果
背景：万古霉素是糖肽类的抗生素，它通过与肽聚糖前体的末端D-Ala-D-Ala二肽结合，来抑制细菌的细胞壁合成，从而抑制细菌的生长。近年来，多重耐药性细菌，例如耐甲氧西林的金黄色葡葡球菌(MRSA)，万古霉素中介耐药的金黄色葡葡球菌(VISA)，耐万古霉素的肠球菌(VRE)等革兰氏阳性菌不断涌现，极大地增加了对新型而更有效的抗革兰氏阳性菌抗生素的需求。通过两年多研究，我们合成了一系列全新的高效糖肽类抗生素，对上述的耐药性细菌有极强的抑制和杀灭能力。<br> 方法：用微量液基稀释法检测化合物对包括MRSA, VISA, VRE和链球菌在内的革兰氏阳性菌株的最低抑菌浓度(MIC)。用小鼠为模型测定化合物的体内药物动力学。用小鼠肺部感染模型和小鼠腿部感染模型检测化合物的体内抗菌活性。<br> 结果：化合物LT-00029对所有被测菌株均显示出极强的活性。LT-00029和万古霉素对下列菌株的最低抑菌浓度(微克/毫升)分别为：耐甲氧西林金黄色葡葡球菌(MRSA, S.aureus757)：0.06比1；万古霉素中介耐药金黄色葡葡球菌(VISA, S.aureus 2012)： 0.25比8；耐甲氧西林表皮葡葡球菌(MRSE,S.epidermidis 831)：0.06比2；耐万古霉素的粪肠球菌((VRE, E.faecalis 848)： 1比＞64；耐万古霉素的屎肠球菌(VRE, E.faecium 752)： 1比＞64。在金黄色葡葡球菌的小鼠腿部感染模型中，静脉注射LT-00029使小鼠腿部含菌量在24小时内下降了6.45 log10CFU，比万古霉素(24小时内下降4.54 log10CFU)疗效更好。在MRSA小鼠肺部感染模型中，静脉注射LT-00029使小鼠的每克肺组织的含菌量在48小时内下降了3.66 log10CFU,比万古霉素(每克肺组织的含菌量下降0.88 log10CFU)和另一个糖肽类抗生素Telavancin(每克肺组织的含菌量下降2.73 log10CFU)疗效更好。<br> 结论：LT-00029对大多数革兰氏阳性菌表现出很强的抗菌活性，其效果远远好于现有的糖肽类抗生素万古霉素。我们正在寻找合作伙伴来共同推动LT-00029的临床评估。
糖肽类抗生素 生物合成 万古霉素 耐药细菌 抗菌活性 药物动力学
Daniel Chu Tao Ye Bing Wang Gary Zurenko Leonard Post Peter Myers Jerry Shen
LEAD Therapeutics,Inc．,San Bruno,CA,USA 普尔药物科技开发(深圳)有限公司中国深圳 Micromyx,Kalamazoo MI,USA
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258-266
2009-11-01（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）