中国肾移植患者环孢素群体药动学研究
目的:建立中国肾移植患者环孢素(CsA)群体药动学(PPK)模型，并评估不同病理生理因素及遗传因素对CsA药动学影响。 方法:回顾性收集146位中国肾移植患者移植后5个月内常规监测CsA谷浓度(C0)及峰浓度(C2)数据，同时收集患者的病理生理数据。采用基于突变阻断扩增原理的四引物法检测CYP3A5*3等位基因与MDR1的C1236T、C3435T SNP基因型；采用等位基因特异扩增法检测MDR1 G2677T/A基因型。采用非线性混合效应模型(NONMEM)法建立CsA的PPK模型，并评估不同病理生理及遗传因素对CsA药动学的影响。根据模型的预测结果及对偏差大小评估模型的拟合效果。 结果:可以采用带一级吸收过程的一室模型描述CsA药动学过程。PPK模型估算的 CsA清除率典型值(CL/F)为49.5L；分布容积典型值(Vd/F)为226L；吸收速率常数Ka 参照文献报道，结合验证不同数值，固定为1.25。经过评估，发现，移植后时间(POD)、体重、总胆红素(TBIL)及MDR1基因型是CL/F的协变量(P<0.005)；性别及MDR1基因型可以作为Vd/F的协变量(P<0.005)。根据我们建立的PPK模型，结合Bayesian反馈法，估算的CsA AUC为7465±1708 ng.h/ml(2946～13926 ng.h/ml)，与采用LSS法根据C0和C2获得的结果具有较好的一致性。 结论:本研究建立的PPK模型可用于优化中国肾移植患者CsA个体化治疗方案，对于CsA合理用药具有一定意义。
环孢素 肾移植 群体药动学 多药耐药基因 CYP3A5基因 基因多态性 单倍体
陈冰 张伟霞 顾志冬 李娟 蔡卫民
上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科,上海 200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科,上海 200025 复旦大学药学院临床药学系
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2010-09-24（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）