mTOR与消化系统肿瘤
本文对mTOR与消化系统肿瘤的关系进行了探讨。雷帕霉素靶蛋白是PI3K/AKT/mTOR信号转导途径中一个重要的信号分子，该信号转导途径主要与细胞的增殖、分化、能量代谢有关。mTOR的表达异常和活性状态改变与多种肿瘤发生、发展密切相关，在调节肿瘤细胞的增殖、生长、分化和生存活动中起着重要的作用，是肿瘤治疗的一个重要靶点。生长因子等刺激因子与细胞膜表面的受体结合后，PI3K被激活并将PIP2磷酸化为PIP3。PIP3使Akt蛋白聚集到胞膜上，在3-磷脂酞肌醇依赖性蛋白激酶(PDK1)的帮助下，磷酸化Akt，激活的Akt通过磷酸化mTOR的ser2448位点而激活mTOR和通过抑制TSC2和TSCl形成复合物，来激活mTOR信号。激活的mTOR与mTOR的调节相关蛋白(regulatory-associated protein of mTOR，raptor)结合形成一个对雷帕霉素敏感的复合物，调节两条不同的下游通路：核糖体S6蛋白激酶(S6K)和真核生物始动因子4E结合蛋白l(4E-BPl)，增加了促进细胞生长的关键蛋白的翻译。研究表明，PI3K/Akt/mTOR信号通路在消化道肿瘤的发生发展过程中过度激活，40-50％肝癌患者mTOR途径被激活，67％肝细胞癌mTOR过表达；免疫组化结果显示胃癌细胞胞浆中p-mTOR表达88％为阳性，胞核中p-p70S6K表达为中等强阳性(93％)，与胃癌呈线性相关，Murayama等对109名行胃癌根治术的患者病理标本进行研究，胞浆中p-mTOR表达与肿瘤浸润深度，淋巴结转移及肿瘤分期呈正相关性，而胞核中p-mTOR表达与之呈负相关性；体内外实验表明转染4E-BP1基因联合rapamycin明显抑制胰腺癌细胞的增殖与分化；Rapamycin抑制胰腺癌细胞的生长，降低Akt/Ser473和Akt/Thr308表达；肝外胆管癌的p-AKT和p-mTOR明显高于正常胆管，p-mTOR是胆道肿瘤的一种预后指标，p-mTOR阳性的肿瘤患者比阴性的患者生存期明显缩短；60％散发性结直肠癌激活的Akt处于高水平，mTOR过表达。实验表明Rapamycin抑制结直肠癌的增殖。因此针对PI3K/AKT/mTOR信号转导途径的抑制可能对于治疗消化道肿瘤有一定的研究意义。
消化系肿瘤 细胞增殖 蛋白表达 病理细胞学
张毅 谢淑丽 董丙飞 王广义
吉林大学第一医院肝胆胰外科
国内会议
第四届海峡两岸一般外科学术研讨会暨中国临床普外科前沿与争论高峰论坛
长春
中文
380-385
2010-08-26（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）