以PPAR为靶进行新型糖尿病治疗药物研究
糖尿病(diabetes mellitus)是继肿瘤、心血管疾病之后的第三大严重的慢性非传染性疾病，我国已成为仅次于印度的世界第二大糖尿病国家。传统治疗Ⅱ型糖尿病的磺酰脉类和双胍类口服降糖药疗效有限，无法根本阻止胰岛b细胞的坏死和胰岛素抵抗，因此新型糖尿病治疗药物的研究一直是国际上该领域研究的热点。上世纪末以过氧化物酶体增殖因子活化受体(peroxisome proliferator-actived receptors，PPAR)γ为靶标的噻唑烷二酮类药物(TZDs)，因其良好的疗效和耐受性极大地改善了糖尿病患者的生活质量，在临床上成功得以应用，为降糖药研究开创了一个崭新的领域。但同时其潜在的一些副作用(如水肿、体重增加等)也十分引人关注，因此研发新型非TZD类的PPAR激动荆，进一步提高药物的疗效和安全性，对于糖尿病的治疗有极为重要的现实意义。 PARα/γ双重激动剂可结合PPARγ激动剂的胰岛素增敏作用和贝特类PPAα激动剂降脂作用的优点，有望在提高药物疗效的同时克服单纯使用PPARγ脚激动剂所固有的副作用。因此PPAα/γ双重激动剂作为新一代的降糖药被寄予厚望。 在国家863、国家自然科学基金资助的前期研究中，经基于PPARα/γ三维结构的计算机辅助设计、虚拟筛选，设计并合成了80余个以L-酪氨酸为基本结构母核的七大类非TZDs类化合物，从中筛选得到了7个PPARα/γ双重激动活性和细胞毒性均优于罗格列酮、且具降糖降脂作用的化合物以供进一步候选研究。 已进行的对化合物C333H的早期发现毒理学、ADME快速筛评及在2个糖尿病动物模型的药效、作用机制和安全性评价研究证实：C333H 20 mg/kg降糖、改善胰岛素敏感性作用略强或相当于罗格列酮，且无罗格列酮样的体重、脂肪、肝体系数增加作用，故C333H有望作为糖尿病治疗候选药物进入临床前研究。
糖尿病 PPAR靶标 噻唑烷二酮类药物 PPAα激动剂 降糖药 胰岛素增敏 药效学
周辛波 陈伟 林翠芳 徐成 王莉莉 李松
军事医学科学院毒物药物研究所,北京,100850 沈阳药科大学生命科学与生物制药学院,沈阳,110016
国内会议
北京
中文
289-294
2009-10-01（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）