胆固醇代谢紊乱与阿尔兹海默氏老年性痴呆
阿尔兹海默氏病（或称为老年性痴呆）是一种多因素的神经退行性疾病。随着人口老龄化和平均寿命的增加，其发病率逐年上升。该病的病理学特征包括脑组织中有大量β-淀粉样蛋白（β-amyloid)的产生和沉积以及神经元细胞内的神经原纤维缠结（NFT）形成。这些病变（包括β-amyloid oligomers）造成神经突触功能障碍、神经元和突触丧失。β-淀粉样蛋白沉积诱导小神经胶质细胞激活和炎症反应发生，也造成神经元和突触丧失。这些病变致使病人出现认知和记忆障碍及精神神经症状。该病的发病机制仍有争议，多种因素均可能造成神经元和突触功能障碍及丧失。目前的主要发病理论是β-淀粉样蛋白学说。β-淀粉样蛋白是由β-淀粉样前体蛋白经分解产生而来。β-淀粉样前体蛋白的分解是由两条途径和三种酶参与的过程。这三种酶包括α-、β-和γ-分泌酶（α-,β-and γ-secretases）。第一条途径是β-淀粉样前体蛋白经由α-和γ-分泌酶先后切割，产生各种多肽，但不产生β-淀粉样蛋白。大部分β-淀粉样前体蛋白是经由这条途径分解的。一小部分β-淀粉样前体蛋白是经由第二条途径分解的，既由β-和γ-分泌酶先后切割产生各种多肽包括β-淀粉样蛋白。认为某些因子可能决定β-淀粉样前体蛋白是经由第一或第二条途分解，从而调节β-淀粉样蛋白的产生。许多流行病学、遗传学和实验研究支持β-淀粉样蛋白学说。家族性阿尔兹海默氏病由编码β-淀粉样前体蛋白的基因突变或由编码γ-分泌酶成分的PS1或PS2基因突变造成的。这些基因突变导致β-淀粉样前体蛋白经由第二条途径分解，从而使大量β-淀粉样蛋白产生和沉积于脑组织中，使病人出现早发性家族性痴呆。如果将这些突变的基因导入小鼠，则小鼠脑组织产生大量β-淀粉样蛋白，并出现阿尔兹海默氏症状。然而大约95％的老年性痴呆（或称为迟发性痴呆）并没有这些基因突变，但是这些病人的脑组织中却有大量β-淀粉样蛋白产生和沉积。为什么这些病人会有大量β-淀粉样蛋白产生和沉积？其病因仍不清楚。近年的研究显示这些老年性痴呆的发病可能与胆固醇代谢紊乱有关。流行病学调查研究发现高胆固醇血症是老年性痴呆发病的早期危险因子，服用降胆固醇药物（Statins）可降低老年性痴呆的发病。给转基因小鼠或兔子服用高胆固醇食物，会促进阿尔兹海默氏病变及病症的发生。但是，如若给予正常食物加用降胆固醇药物（Statins）则降低阿尔兹海默氏病变及病症的发生。脂蛋白ApoE参与脑组织胆固醇的代谢和分布。流行病学和遗传学研究发现ApoE4等位基因是老年性痴呆发病的重要危险因子，而ApoE2却有保护作用。β-和γ-分泌酶位于细胞膜的胆固醇分子聚集区域。细胞膜中的胆固醇分子与磷脂分子的量和比例可能影响β-和γ-分泌酶的活性及β-淀粉样蛋白产生和沉积。最近的研究发现阿尔兹海默氏老年性痴呆的脑皮质中胆固醇含量显著高于（19％～41％）同龄无痴呆的对照组。54％的这些老年性痴呆病人带有ApoE4等位基因。外源性胆固醇能刺激脑组织匀浆中β-和γ-分泌酶的活性。40μM胆固醇能显著刺激老年性痴呆脑组织中β-和γ-分泌酶的活性，而80μM胆固醇则能显著刺激对照组脑组织中β-和γ-分泌酶的活性。如果将胆固醇加入试管内β-或γ-分泌酶活性反应中，两酶的反应活性显著增加。如若在细胞培养液中加入20～80μM胆固醇，细胞的胆固醇含量显著增加，β-和γ-分泌酶活性反应显著增强，β-淀粉样蛋白的分泌也显著增加。细胞胆固醇代谢是由一些转录因子（核受体）所调节的。发现老年性痴呆病人脑组织中几个调节胆固醇代谢的关键核受体（LXR、RXR、PPAR和TR），其活性或表达均有显著异常。如用药物刺激这几个核受体，则能促进细胞胆固醇转入高密度脂蛋白，使细胞胆固醇含量降低、β-和γ-分泌酶活性降低。这些研究提示胆固醇能调节β-和γ-分泌酶活性和β-淀粉样蛋白产生。脑组织中胆固醇代谢紊乱，可使胆固醇堆积、从而刺激β-和γ-分泌酶活性和β-淀粉样蛋白的大量产生。进一步的研究可以测试这些核受体是否可作为治疗老年性痴呆的靶受体，从而调节脑组织胆固醇代谢，降低β-和γ-分泌酶活性和β-淀粉样蛋白产生。
老年性痴呆 胆固醇 代谢紊乱 神经元 阿尔茨海默病
张万东
被渥太华大学
国内会议
长沙
中文
487-503
2008-07-25（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）