热休克蛋白90在糖皮质激素抵抗中的作用研究
目的: 糖皮质激素(GC)是治疗原发性肾病综合征(INS)的一线用药,然而部分INS患者出现对激素治疗的抵抗严重影响了药物的疗效和病人的预后.GC发挥效应是通过糖皮质激素受体(GR)介导,热休克蛋白90(HSP90)是GR的重要伴侣蛋白.本研究着重研究HSP90在糖皮质激素反应性中的作用,以期揭示HSP90在INS发生和糖皮质激素治疗效应发挥中的作用本质,这对于阐明免疫损伤性疾病的发病机制,指导临床进行正确施治具有重要意义。 方法: 通过培养GC敏感细胞株C7H2和采用HSP90特异性阻滞剂来研究HSP90对激素反应性的影响:并且采用逆转录-聚合酶链反应的方法和激光共聚焦免疫荧光技术,分析23例健康对照和51例不同激素反应性INS患者PBMC中HSP90、GR表达水平及HSP90的亚细胞分布。 结果: 体外培养发现HSP90阻断剂能够显著阻断GC诱导C7H2凋亡(91.8％vs18.6％P<0.01).而体内研究发现与健康对照组比较,INS患者HSP90mRNA表达水平明显增高(P<0.05):而且激素抵抗组INS患者HSP90mRNA表达显著高于激素敏感组INS患者(P<0.05).而各组INS患者与健康对照者GR mRNA表达无明显差异(P>0.05).此外分析发现INS患者的HSP90/GR比值也明显高于健康对照组(P<0.05).进一步比较激素敏感组INS患者和激素抵抗组INS患者PBMC中HSP90亚细胞分布状况,发现健康对照组的HSP90主要分布在细胞浆中,核内仅有微量分布；INS患者的HSP90表达有所增加,并且激素抵抗组与敏感组比较,HSP90明显趋向细胞核内分布(P<0.01)。 结论: 阻断HSP90后,GC诱导C7H2凋亡减少,说明HSP90在GC效应发挥中有着重要作用.INS患者外周血单个核细胞中HSP90的表达增高；并且激素抵抗型的INS患者HSP90的表达高于激素敏感型的INS患者,而且在细胞核内分布明显增加,呈现向细胞核转移的分布模式.这些发现提示HSP90的异常表达及亚细胞分布变化可能是导致内源性、外源性糖皮质激素抵抗的重要机制,其一方面通过影响糖皮质激素对免疫系统的自身反馈调节,参与INS等免疫损伤性疾病的发病；另一方面则可能干预患者对外源性激素的治疗反应,影响临床疗效。
热休克蛋白90 分子伴侣 类固醇激素 格尔得霉素 肾病综合征
欧阳涓 姜傥
中山大学附属第一医院检验医学部,肾内科 广东 广州 510080
国内会议
中国生物化学与分子生物学会临床应用生物化学与分子生物学分会成立大会暨第一届临床应用生物化学与分子生物学学术大会
北京
中文
285-293
2005-09-01（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）