E-选择素基因A561C、G98T多态性与β3—AR基因Trp64Arg多态性对于原发性高血压的影响
(0) 背景：原发性高血压是受遗传与环境因素共同影响的复杂疾病。炎症越来越多地被证明与高血压相关。新近发现的促炎症细胞因子E-选择素及其个别基因多态性已被证实与高血压相关,但E-选择素基因A561C和G98T多态性与高血压的关系罕见报道。另外,大量高血压患者具有高血压与超重肥胖、胰岛素抵抗、糖代谢异常、血脂紊乱等代谢综合征中的危险因素丛集的特点,被称为高血压综合征,其核心是胰岛素抵抗(IR)。新近发现的β3-AR唯一的基因突变Trp64Arg(T190C)多态性对于肥胖、胰岛素抵抗、血糖、血脂的影响已有大量报道,但这一突变对高血压的影响少见报道。 目的：了解E-选择素基因A561C、G98T多态性与β3—AR基因Trp64Arg多态性对于原发性高血压患者血压、心脏结构功能、应用ACEI与ARB类药物疗效等方面的影响,并探讨其可能的作用机制。 方法： 高血压组(HT组)：为初诊未服用过降压药物的轻、中度高血压患者。对照组(N组)：为同一地区的健康体检者。HT组未予药物治疗前,两组均接受CBP、ABPM、UCG、NO、ET、REN、AⅡ、ALD及生化、空腹血清胰岛素(两组部分入选者)检查和基因型检测。检查后HT组患者随机进入6类降压药物组治疗。其中,ACEI类为福辛普利10mg／d,ARB类为缬沙坦80mg／d,均于8Am左右顿服,观察4周。具体：(1)A561C多态性：HT组347例,男163例,女184例。108例入缬沙坦组,51例入福辛普利组。N组315例,男93例,女222例。(2)G98T多态性：HT组326例,男173例,女153例。109例入缬沙坦组,57例入福辛普利组。N组216例,男60例,女156例。(3)Trp64Arg多态性：HT组324例,男174例,女150例。99例入缬沙坦组,49例入福辛普利组。N组296例,男83例,女213例。 结果：(1)A561C多态性：在HT组Ac—CC基因型和C等位基因频率显著高于N组(P=0.029和0.013)。C等位基因发生高血压的风险是A的2.197倍(95％Cl：1.164-4.144)。AC—CC基因型血压有高于AA的趋势(对MAP与CDBP,p=0.024和0.049)。而且AC—CC基因型LVM、LVMI更大(P=0.032,0.036),BG、TC、LDL更高(P=0.031,0.046,0.003),NO／ET更低(P=0.036)。两基因型ALD、REN、AⅡ及应用ACEI与ARB类药物的降压效果无显著差异。(2)G98T多态性：<40y的HT组TT—TG基因型和T等位基因频率显著高于同龄N组(P值=0.025和0.007)。携带T等位基因发生高血压的危险为G的6.294倍(95％CI：1.361-29.11)。而在40-60y及60y组无显著差异。<40y的HT组中TT—TG基因型CSBP、CDBP及MAP均显著高于GG型(P=0.006,0.023和0.036)。TT—TG基因型与GG型相比LVMI更大(P=.042),TC、LDL更高(P=0.029,0.031),而HDL、NO／ET更低(P=0.022,0.042),BMI、BG也有增高趋势。各基因型ALD、REN、AⅡ及应用ACEI与ARB类药物降压效果无显著差异。(3)Trp64Arg(T190C)多态性：在超重肥胖、中心性肥胖、胰岛素抵抗、血脂紊乱、空腹血糖增高等危险因素存在的情况下,携带C等位基因者发生原发性高血压的危险显著高于T,且血压值更高。在中度HT组和>60y的HT组CC—TC基因型比例均显著高于N组。而携带C等位基因在女性更容易发生高血压。但女性和>60y组高血压患者的CC—TC基因型并不比TT型血压值更高。与TT基因型比,CC—TC基因型的24h心率、PW、LVM、LVMI、胰岛素、IR、BMI、wHR、BG、TG、TC更高,HDL,、NO／ET更低(P大多<0.05)。CC—TC基因型应用ACEI降压疗效优于TT,也优于应用ARB治疗。 结论：(1)E一选择素基因A561C和G98T多态性对高血压有显著影响。分别携带A561C多态性的C等位基因和G98T多态性的T等位基因者更容易发生高血压,且血压值更高。A561C多态性的AC—CC基因型与从相比和G98T多态性的TT—TG基因型与GG相比还更倾向于左室肥厚,且有BMI更大、BG更高、血脂紊乱及血管内皮功能更差的趋势特点。而两种多态性各自的两种基因型之间ALD、REN及AII均无显著性差异,应用ACEI与ARB类药物降压效果也无显著差异。但是G98T基因多态性对高血压的这种影响似乎仅限于40岁以下的人群。推测E一选择素基因A561C和G98T多态性的突变可能造成了类似的E-选择素作用增强,进而使炎症反应增强,损伤内皮功能升压,并通过对血脂、血糖等的影响使血压增高。RAAS似未直接参与其对血压的调节。(2)βэ—AR的Trp64Arg(T190C)多态性在超重肥胖、中心性肥胖、胰岛素抵抗、血脂紊乱、空腹血糖增高等危险因素存在的情况下,携带C等位基因发生原发性高血压的危险性显著高于T等位基因,并且血压值更高。另外携带C等位基因在女性更容易发生高血压。CC—TC基因型与TT基因型相比24h心率更快,也更倾向于发生左室肥厚,有更明显的IR、高血糖、血脂紊乱、肥胖、体脂向心性分布和内皮功能障碍的倾向。CC—TC基因型应用ACEI降压疗效优于TT基因型,也优于应用ARB治疗。在降压机制方面,这一突变既可通过使正常受体介导的血管舒张作用减弱或消失而直接升压,也可通过引发肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、血脂紊乱等危险因素来升压。两种作用叠加起来共同促进了高血压的发生、发展。
原发性高血压 E-选择素基因 β3-肾上腺素受体基因 基因多态性 发病机制
陈海翎
首都医科大学附属宣武医院
国内会议
北京
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492-495
2005-05-01（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）