中国成年肝移植患者霉酚酸群体药物动力学研究
背景：霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil，MMF)是一种较新的免疫抑制药物，该药物为前体药物，口服给药后在体内快速地转换成其活性产物霉酚酸(Mycophenolic acid，MPA)。MMF在肝移植的应用日趋广泛，是肝移植免疫抑制方案中的重要药物。肝移植患者口服MMF后MPA药动学在患者个体间和个体内存在较大幅度的变异，提示需要对MMF进行治疗药物监测。 目的：本项研究的主要目标是建立MPA在中国成年肝移植患者的群体药动学模型，估算MPA的群体药动学参数，定量评估MPA药动学参数在患者个体间及个体内的变异性，鉴别导致MPA药动学变异的可能因素，为MMF临床个体化用药提供科学依据。 方法：回顾性地收集72例成年肝移植患者的MPA药动学资料及有关临床资料，包括患者人口统计资料(年龄，性别，体重等)，移植术后时间，MMF治疗用药时间，实验室检查结果(血常规，生化检查等)，MMF用药剂量，合用的他克莫司剂量和浓度，合用的皮质激素和免疫诱导剂(达珠单抗和巴利昔单抗)等。将所有72例患者资料用数据分割法(Data splitting)分成两部分，一部分资料用于建立模型(n=48)，另一部分资料用于模型验证(n=24)。利用NONMEM软件进行群体药动学数据分析，考虑药动学参数随时的变异(Interoccasion variability，IOV)。 结果：MPA药动学符合双室一级吸收(无时滞)模型。血红蛋白水平(Hb)与MPA表观清除率(CL/F)呈正相关，但没有变异因素能够解释表观分布容积(V1/F)的个体间变异。估算的MPA群体药动学参数分别为CL/F24.0L·h-1，V1/F 59.5L，中央室向外周室转运速度常数(k12)0.407h-1，外周室向中央室转运速度常数(k21)0.022h-1，吸收速度常数(ka)0.752 h-1，上述参数的个体间变异分别为44.0，56.3，61.4，36.5，and26.9％。残余随机误差为1.50mg·L-1，IOV为27.5％。考虑Hb与CL/F的相关关系，利用sigmoidal Emax模型进行药动学－药效学分析。根据个体一级药动学参数(Bayesian估算值)计算得到平均室间清除率(Q)和外周室分布容积(V2)分别为23.7l/h和16.4L/kg,。 结论：本文在国内外首次报道了MPA在成年肝移植患者的群体药动学数据，研究建立的群体药动学模型能够很好地描述MPA在中国成年肝移植患者的群体药动学特征以及CL/F与贫血的关系。这些资料对于MMF在成年肝移植患者的个体化用药具有重要的应用价值。
霉酚酸酯 群体药物动力学 肝移植 个体化用药 数据分析
余自成 陈皓 Francoise Bressolle 张伟霞 彭承宏 陈红专
上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科, 上海200025;上海交通大学医学院药理学教研室,上海200025) 上海交通大学医学院附属瑞金医院器官移植中心, 上海200025 Laboratoire de Pharmacocinétique Clinique, Faculté de Pharmacie, Université Montpellier I, Montpelli 上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科, 上海200025 上海交通大学医学院药理学教研室,上海200025
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2008-10-18（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）