HIF-1α和PTEN基因在肾细胞癌中的表达及其临床意义的研究
目的：HIF-1是一种在哺乳动物组织中广泛存在的转录因子，组织处于缺氧状态时，它发挥转录和基因调控作用，是缺氧状态下血管生成的核心调控因子。HIF-1由α亚基(HIF-1α)和β亚基(HIF-1β)组成。HIF-1β是HIF-1的结构性亚基，在细胞内的表达水平相对稳定；HIF-1α是HIF-1的功能亚基,正常生理条件下一般检测不到，在特定诱导条件下，细胞内HIF-1α水平增高并发挥调节作用。在肿瘤的发生和生长过程中，癌基因或抑癌基因改变会通过不同的信号传导途径激活HIF-1基因。目前普遍认为肾癌的发生发展是一个多基因、多阶段的过程，其发生机制十分复杂，研究表明许多癌基因的激活及抑癌基因的失活参与了这一过程。PTEN作为抑癌基因是目前研究的热点。PTEN是新近发现的具有磷酸酶活性的肿瘤抑制基因，有参与胚胎正常发育，诱导细胞凋亡，抑制细胞迁移，铺展和局部粘附功能。最近有文献报道抑癌基因PTEN可调控HIF-1-的转录与表达。因此我们应用免疫组化的方法初步探讨抑癌基因PTEN与HIF-1α在肾细胞癌中的表达及相互关系，为肾癌的诊断及临床治疗提供理论依据。 方法：用免疫组化S-P法检测40例肾细胞癌、20例癌旁肾组织，5例非瘤正常肾组织中PTEN及HIF-1a的表达。40例肾癌中，其中男性27例，女性13例；年龄23～74岁。平均53.3岁；临床分期(Robson法)：Ⅰ期11例，Ⅱ期14例，Ⅲ期10例，Ⅳ期5例；组织学分级(Fu-hrman法)：Ⅰ级15例，Ⅱ级18例，Ⅲ级7例；淋巴结转移肾癌患者10例；远处转移肾癌患者5例。将表达结果与组织学类型、组织学分级、淋巴转移和临床分期等生物学行为进行相关分析。 结果： 1.PTEN主要表达在细胞浆中，正常肾组织细胞中PTEN蛋白表达全部为阳性，肾癌癌旁非癌肾组织PTEN蛋白阳性高表达率为95％，肾癌组织中阳性高表达率为65.0％，差异具有显著的统计学意义(P<0.05)；根据临床分期PTEN阳性高表达情况为：Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期分别为90.9％、85.7％、30.0％和20.0％，差异有显著性意义(P<0.01)，其中Ⅰ期与Ⅲ期、Ⅰ期与Ⅳ期、Ⅱ期与Ⅲ期、Ⅱ期与Ⅳ期之间阳性率有显著性差异(P<0.05)，Ⅰ期+Ⅱ期合并后明显高于Ⅲ期+Ⅳ期，阳性高表达率有显著性差异(P<0.01)；PTEN在透明细胞癌，颗粒细胞癌及混合细胞癌阳性高表达率分别为62.9％、66.7％和71.4％，三者之间差异无显著性(P>0.05)；PTEN在肾癌组织中的蛋白表达与患者的性别、年龄和肿瘤大小无明显相关性(P>0.05)；组织学分级Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ级肾癌患者PTEN蛋白阳性高表达率分别为86.7％、61.1％和28.6％，差异有显著性意义(P<0.05)，其中I级与Ⅱ级之间，Ⅱ级与Ⅲ级之间阳性率无显著性差异(P>0.05)，Ⅰ级与Ⅲ级之间差异有显著性意义(P<0.05)；在有、无淋巴结转移组织中PTEN蛋白的阳性高表达率分别为30.0％和76.7％(P<0.05)；远处转移肾癌患者PTEN蛋白表达率71.4％，明显高于远处转移肾癌患者20.0％，差异有显著性意义(P<0.05)。 2.HIF-1α主要在细胞核表达，也有少量表达在细胞浆。正常肾组织中HIF-1α表达全部为阴性，癌旁非癌肾组织HIF-1α高表达率为0％，明显低于肾癌组织中阳性高表达率57.5％，差异具有显著统计学意义(P<0.01)；HIF-1α在肾癌组织中的蛋白表达与患者的性别、年龄及肿瘤大小无明显相关性(P>0.05)；HIF-1α在透明细胞癌、颗粒细胞癌及混合细胞癌阳性高表达率分别为74.1％、16.7％和28.6％，三者之间差异有显著性(P<0.05)；透明细胞癌组与颗粒细胞癌组之间，透明细胞癌组与混合细胞痛组之间差异有显著性(P<0.05)，颗粒细胞癌组与混合细胞癌组之间差异无显著性(P>0.05)。根据临床分期卜HIF-1α阳性高表达情况为：Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期分别为22.3％、50.0％、90.0％和100.0％，差异有显著性意义(P<0.01)，其中Ⅰ期与Ⅲ期，Ⅰ期与Ⅳ期之间阳性率均有显著性差异(P<0.01)，I期+Ⅱ期与Ⅲ期+Ⅳ期之间阳性率有显著性差异(P<0.01)；组织学分级Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ级。肾癌患者HIF-1α蛋白阳性高表达率分别为26.7％、72.5％和85.8％，差异有显著性意义(P<0.05)，其中Ⅰ级与Ⅱ级之间，Ⅰ级与Ⅲ级之间阳性率有显著性差异(P<0.05)，Ⅱ级与Ⅲ级之间差异有显著性意义(P>0.05);在有、无淋巴结转移组织中HIF-1α的阳性高表达率分别为90.0％和46.7％，差异有显著性意义P<0.05)；无远处转移肾癌患者I-IIF-1α阳性高表达率51.4％，有远处转移肾癌患者100.0％，差异无显著性意义(P>0.05)。 3.40例肾癌组织中，PTEN蛋白表达与肾癌Robson分期及组织学分级呈相关的关系，HIF-1α蛋白表达与肾癌Robson分期及组织学分级呈正相关的关系，随临床Robson分期的增加，PTEN蛋白表达率随之降低(P<0.01)，HIF-1α蛋白表达率随之升高(P<0.01)。同样，随组织学分级的升高，PTEN蛋白表达-率随之降低(P>O.05)，HIF-1α蛋白表达率随之升高(P<0.05)。 4.40例肾癌中PTEN表达阳性高表达组HIF-1α阳性表达率为42.3％，PTEN低表达组HIF-1α阳性表达率为85.7％，两者显著负相关(r=0.419，P<0.01)。 结论： 1.PTEN蛋白在正常肾组织中呈强阳性表达，在肾癌组织中表达减低,提示它可能在肾癌的发生发展中起重要作用。PTEN的表达与肾癌的病理学类型无关。与肾癌的组织学分级、临床分期和淋巴结转移密切相关，可作为判断肿瘤浸润进展的指标。 2.HIF-1α蛋白在正常肾组织中均呈阴性表达。在肾癌组织中表达升高。HIF-1α蛋白表达与肾癌的组织学分级、病理类型、临床分期及淋巴结转移相关，提示它可能与肾细胞癌的浸润及转移密切相关。同样也可作为判断肿瘤浸润进展的指标。 3.PTEN可能通过PI(3)k/Akt信号传导通路调节HIF-1α蛋白的表达和转录活性。PI(3)k/Akt可能会因PTEN的负调控作用丧失而呈现高活化状态，使HIF-lα及靶基凼的表达上调。
肾细胞癌 蛋白表达 转录因子 HIF-1 PTEN基因
田建华 陈亮 徐芝利 李铭 张爱莉 倪小辰 赵志红 赵建通 杜德勇
河北医科大学第四医院暨河北省肿瘤医院泌尿外科，石家庄，050011
国内会议
第五届中国肿瘤学术大会暨第七届海峡两岸肿瘤学术会议、国际肿瘤细胞与基因治疗学术会议、第二届中日肿瘤介入治疗学术会议
石家庄
中文
930-931
2008-09-19（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）