抑制蛋白酶降解的肽类药物设计新策略及在长效GnRH拮抗剂研究中的应用
目的：验证一个新的抑制蛋白酶降解的肽类药物设计思路的可行性,同时,寻找新的长效GnRH拮抗剂的候选化合物。 方法：根据蛋白酶和它的底物或抑制剂之间分别形成的过渡态复合物的共性和不同,提出了一个新的抑制蛋白酶降解的肽类药物设计思路.将氨基、氨基甲酰基、脲基、乙酰氨基等易形成氢键的基团引入到GnRH拮抗剂的N端和6位来测试该策略的可行性,用相应的模型评价了这些基团对GnRH拮抗剂抗蛋白酶降解能力及生物活性的影响。 结果：在同样的剂量下,修饰肽比模型肽具有更长的体外半衰期和体内作用时间.特别是N端是Cbm修饰,6位是D—Phe(AcNH)的化合物3d,与模型化合物la相比(T1/2=9·3 h；体内作用时间：8 h),体外对蛋白酶的抑制能力(T1/2>100 h)和体内作用时间(体内作用时间：72 h)均有明显提高。 结论：实验结果证实了所提出的抗蛋白酶降解肽类药物设计思路的可行性,同时,也得到了新的长效GnRH拮抗剂的候选化合物。
抗蛋白酶降解 nRH拮抗剂 肽类药物设计 氨基甲酰基
周宁 刘克良 荣嫡 何军林 孙会仙 程军平 周文霞 谢剑炜 张永祥 程卯生
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2008-05-01（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）