新型糖原磷酸化酶抑制剂:五环三萜类化合物的合成及生物活性研究
糖原是体内葡萄糖的贮存形式,主要存在于肌肉和肝脏中.糖原磷酸化酶催化糖原的磷酸解,产生的葡萄糖-1-磷酸在磷酸葡萄糖变位酶催化下转变成葡萄糖-6-磷酸,后者或是进入糖酵解反应,或是在葡萄糖-6-磷酸酶催化下生成葡萄糖,为机体组织提供葡萄糖.由于糖原磷酸化酶是糖原代谢中的一个关键因子,因此,对它的药理性抑制有可能用于治疗与糖原代谢异常(糖原过度降解)相关的病变,如糖尿病等.糖尿病己成为严重威胁人类健康的常见病,其病理因素有很多,其中,肝脏葡萄糖生成的显著增加是导致高血糖的一个重要原因,尤其是对于那些由于焦虑和不良生活习惯(抽烟、酗酒等)所引起的高血糖症和禁食后高血糖症.因此,抑制肝脏葡萄糖生成已成为研制抗2型糖尿病药物的重要靶标之一.研究表明,通过抑制肝脏糖原磷酸化酶,可有效地抑制肝脏糖原的过度降解,从而降低肝脏葡萄糖生成而达到降低血糖功效.糖原磷酸化酶抑制剂用于治疗2型糖尿病已受到了广泛关注,例如,辉瑞公司的研发药物CP-368296已进入了Ⅱ期临床,但该药的缺点是选择性差且生物利用度低,因而限制了其在临床上的应用.本研究工作在国际上首次揭示了科罗索酸等五环三萜化合物是新型天然的糖原磷酸化酶抑制剂,并从抑制肝脏糖生成的角度,提出了此类化合物新的降血糖机制.在此基础上,以科罗索酸等为先导化合物,并结合分子模拟手段,设计、合成了一系列新的五环三萜衍生物.对天然的和合成的五环三萜化合物进行了糖原磷酸化酶抑制活性的筛选实验,结果表明,多数化合物显示了较好的糖原磷酸化酶抑制活性.对优选化合物进行了降血糖等体内生物活性研究,结果表明,测试化合物对肾上腺素诱发的高血糖小鼠的血糖升高具有显著的抑制作用.深入的药学研究正在进行中,以期发现高效、低毒的糖原磷酸化酶抑制剂用于治疗2型糖尿病等疾病.本研究工作对于深入探讨糖原代谢异常与一些重大疾病的相互关系及创新药物的研制都具有十分重要的意义.
糖原磷酸化酶抑制剂 五环三萜类化合物 生物活性 糖酵解反应 抗2型糖尿病药物
孙宏斌 温小安 陈军 张璞 柳军 张陆勇 巫冠中 李运曼
中国药科大学新药研究中心 中国药科大学新药筛选中心 中国药科大学药理教研室
国内会议
郑州
中文
19-22
2005-10-01（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）