抗真菌药物的创新设计研究
近年来真菌感染尤其是深部真菌感染率大幅上升,深部真菌感染已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因.而目前临床上所用的抗真菌药物均存在较大缺陷,难以满足治疗所需,因此迫切需要开发出新一代广谱,高效,低毒的抗真菌药物.我们运用先进的计算机辅助药物设计技术和分子生物学技术,在国内外率先建立了一套集分子设计、化学合成和分子筛选三大系统为一体的抗真菌药创新设计体系.其工作原理是:通过药效构象搜寻、3D-QSAR研究,建立了抗真菌药物与受体作用模型,预测设计高活性化合物;另一方面,根据抗真菌药靶酶—羊毛甾醇14α-去甲基化酶的已知序列,采用同源蛋白模建技术构建其三维结构,再通过药物—靶酶对接研究,确定活性位点,设计与活性位点最佳匹配的活性化合物;然后针对设计的化合物类型,研究建立了一套科学的合成方法,完成化合物的合成;最后以靶酶为模型,建立一套快速准确的分子筛选方法,用筛选结果指导进一步的设计与合成,直至得到最佳的新化学单体(NCE).我们将该体系用于抗真菌药物设计,在短时间内获得10多个优于市售药物的新化学单体和一个全新作用机制的抗真菌先导化合物,大大提高了新药创制的效率.我们对这10多个新化学单体进行深入的药效学和毒理学评价后,从中筛选出一个广谱、高效、低毒的抗真菌新药——艾迪康唑.艾迪康唑目前已按一类新药立项开发,进入了临床前研究,目前进展顺利.
抗真菌新药 羊毛甾醇 14α-去甲基化酶 艾迪康唑
盛春泉 张万年 季海涛 宋云龙 张珉 姚建忠
第二军医大学药学院(上海)
国内会议
厦门
中文
99-113
2003-12-01（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）