GBE50口服自微乳化给药剂型研究
自微乳化给药系统(Self-microemulsifying SMEDDS)由药物、油相、乳化剂及助乳化剂组成，外观上它是均一透明的液体。对于难溶于水的药物在一定的温度与条件下，可以与水相乳化形成带有10-100nm乳滴的微乳剂。 SMEDDS可以加强药物的水溶性，加强药物在人体内吸收，增加生物利用度，口服时它可以减少胃肠道的刺激，避免不稳定药物的水解。 银杏酮酯(GBE50)是从银杏叶提取的、精制而成带有特殊香气与苦味的物质，经国家食品药品监督管理局批准正式生产的二类中药新药。主要含黄酮苷，萜类内酯等化学成分，其中总黄酮大于44％，黄酮醇苷大于24％，游离黄酮>20％，萜类内酯大于6％，银杏酸小于5ppm，临床上主要功效用于治疗心脑血管疾病。 GBE50中主要有效成分银杏萜类内酯难溶于水，黄酮醇苷类水溶性也差，造成普通口服剂型吸收差，生物利用度低，且苦味重，为克服以上问题，本文提出GBE50-SMEDDS的新剂型。 本文通过测定GBE50在不同介质中平衡溶解度与伪三元相图，对组分进行筛选，确定乳化剂为Cremophor EL，助乳化剂为1.2-propanediol，油相为IPM的基本配方，用L9(34)正交试验进行处方优化，并以平均粒径及多分散系数为体系的评价指标，该体系与水可自发形成粒径为20-50nm的稳定微乳。 本文还考察了微乳剂的乳化效率、溶出度、稳定性大鼠体内药代动力学与急毒试验和药效学。 该制剂与水0.1M HCL或6.8 pH的PBS接触后，轻微搅拌下，3min后均能形成粒径为20-50nm均一的微乳剂，与市售GBE50粉末胶囊为对照，GBE50-SMEDDS胶囊剂体外介质中释放快，45min后溶出率达80％以上，而对照品只有40％。稳定性试验表明，无论在常温下6个月或加速试验条件下3个月，该制剂外观，微乳粒径都无明显变化。大鼠药代动力学数据表明Cmax比对照品(市售颗粒剂)提高了0.3mg/L，Tmax提前了2.7h，消除半衰期延长了7.4h，分布半衰期提前2.2h，生物利用度AUC0-∞ 提高了52.47％。小鼠的急毒试验表明，半数致死量LD50为0.36g/10g，为正常成人常用剂量(1.2g/60kg)的1800倍，说明有一定毒副作用，但在安全使用范围内。 在大鼠急性血瘀模型血液流变学实验中，与止常对照组比较，有降低全血粘度比，改善血液流变学的功效，并呈剂量依赖性；对异丙肾上腺素(IS0)致人鼠心肌缺血保护作用实验中，证明其有改善大鼠心肌缺血损伤引起的心电图变化作用，并呈剂量依赖性；在对大鼠心肌缺血损伤引起心肌三酶异常的实验中，证明其改善作用优过阳性对照组，并呈剂量依赖关系； GBE50-SMEDDS剂型弥补了市售杏林颗粒剂的不足。实验证明处方组成稳定，质量可控，体外溶出度好，生物利用度高，药效作用增强明显。
自微乳化给药系统 银杏酮酯 药代动力学 有效成分 生物利用度
陈建海 熊颖 赖乐
广州南方医科大学南方医院药学部 510515
国内会议
南宁
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143-144
2010-04-09（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）